遗传性结缔组织病
（Heritable Connective Tissue Disorders, HCTDs）
结缔组织是人体内最丰富且多样的组织，主要由细胞、纤维和基质构成，是人体所有器官系统不可或缺的成分。遗传性结缔组织病（HCTDs）涵盖了一类复杂疾病，常常和细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）的结构缺陷等多种因素相关，会导致多个系统器官（如皮肤、肌肉骨骼、眼部、心血管和肺部）的功能受到不同程度的损害。
鉴于临床上和遗传上广泛存在的异质性，HCTDs的诊断常常很困难。得益于高通量测序技术的出现，从常见的表型，到罕见的单基因遗传病，多种HCTDs致病基因得以识别，马凡综合征和Ehlers-Danlos综合征等罕见病就是其中相对广为人知的例子。
本期聚焦论文
2024年10月，荷兰伊拉斯谟大学医学中心Serwet Demirdas团队在European Journal of Human Genetics发表了题为“Biallelic and monoallelic variants in EFEMP1 can cause a severe and distinct subtype of heritable connective tissue disorder”的论文。
在细胞外基质（ECM）的蛋白中，纤维连接蛋白（Fibulin）是一类新进发现的蛋白类型，目前已知由7种细胞外糖蛋白组成（简称纤连蛋白1～7）。多项研究表明，纤连蛋白参与了具有广泛表形谱的HCTDs的发病机制，例如，纤连蛋白-1与肢体缺陷和神经发育有关，纤连蛋白-4和纤连蛋白-5的致病变异与皮肤松弛症有关，而纤连蛋白-5的缺陷也被证明会导致黄斑变性。
本篇论文的研究团队，报告了3例编码纤连蛋白-3的EFEMP1突变（c.1320 + 2T > A, p.? and c.698G > A, p.Gly233Asp）导致的严重HCTDs谱系病例，并对病例展开了包括全外显子测序分析在内的研究工作。
这项研究初步揭示了EFEMP1基因突变在HCTDs发病机制中所扮演的角色。扩展了EFEMP1相关疾病的临床表型。与之前研究报道的病例相比，EFEMP1基因变异导致的疾病在HCTDs谱系中的独特性体现在，其疝气发生率极高，这提示了在临床工作中对严重的疝气、肠道扩张和憩室病，以及由此导致的危及生命的并发症早期识别和密切监测重要性。
过往报道研究的案例，主要涉及隐性遗传，但本研究中病例3的发现以及最近报道的单等位变异病例提示，该疾病可能存在复杂的遗传模式，包括常染色体显性和隐性遗传。研究团队推测，EFEMP1变异可能通过导致纤连蛋白-3的功能丧失或出现障碍，从而影响ECM的完整性和功能。
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