村上春树曾说过，我一直以为人是慢慢变老的，其实不是，人是一瞬间变老的。你是否也有过类似的感觉——在某一个瞬间，突然觉得自己老了。事实上，这种感受并非“空穴来风”，身体在某个特定的时间点上发生量变到质变的情况，又被称为「断崖式衰老」。衰老是一个复杂的、多因素的生理变化过程，与心血管疾病、糖尿病、神经变性和癌症等多种人类疾病密切相关。然而，随着年龄的增长，与衰老相关的疾病的发生率并不会成正比例增长；相反，在人的整个生命周期里，衰老相关疾病的风险会在某些特定时间点上加速。举例来说，美国人群中，在40岁至59岁之间，心血管疾病（包括动脉粥样硬化、中风和心肌梗死）的发生率约为40%；但到了60-79岁，该发病率“断崖式”地跃升至75%；80岁及以上的心血管疾病发生率为86%。类似的情况也出现在帕金森和阿尔茨海默症等神经退行性疾病中，该疾病的发生率会在40岁和65岁左右出现明显的转折点。那么，从整体健康的层面考虑，“断崖式衰老”的节点在什么时候呢？近期，Nature子刊上的最新研究揭示了两大时间点——44岁和60岁！研究者发现，人类的衰老是个非线性的动态过程，在44岁和60岁这两个时期会出现严重的失调，跨过这两个岁数后，衰老相关疾病的患病率和死亡风险显著加快，即出现了“断崖式衰老”的现象。doi: 10.1038/s43587-024-00692-2想要了解衰老的内在机制、发现衰老相关疾病的潜在治疗靶点，很重要的是，需要弄清楚分子的变化（包括转录物、蛋白质、代谢物和细胞因子）。随着医学科技的进步，高通量的全息技术横空出世，使得“从系统水平上研究分子变化”成为可能，也有越来越多的研究采用该技术探究了衰老过程中发生的分子变化。研究者纳入了108名参与者组成纵向人类队列，年龄在25-75岁之间，并对其进行了全面的深度多组学分析。基于该队列收集到的组学数据包括：转录组学、蛋白质组学、代谢组学、细胞因子、 临床实验室检测、脂质组学、粪便微生物组等等，探索了人类衰老过程中不同组学图谱发生的变化。最终共收集到135,239个生物特征，产生了2465亿个数据点。首先，研究者采用两种传统方法（线性回归和spearman相关性）进行分析，发现：在人类衰老的过程中，仅有6.6%的分子和微生物呈线性变化，即绝大多数为非线性。也就是说，仅依靠线性回归来分析衰老相关的分子变化太过于局限了。进一步对比不同年龄段与基线的失调分子之后发现，与基线相比，81.03%的分子在至少一个年龄阶段出现了变化，再一次证实了非线性效应。人类衰老过程中的非线性效应接着，研究者使用轨迹聚类方法，将具有相似时间模式的分子分组，找到了一个关键的时间点——60岁。聚类表明，60岁左右发生了明显而广泛的分子变化。举例来说，60岁以后，与氧化应激有关的通路显著增加，同时与mRNA稳定和自噬相关的转录组学模块也发生了明显的变化。而上述两个过程都参与到细胞平衡的维持以及受损成分的清除之中，与衰老有着密切联系。除了分子变化之外，疾病风险的临界点也常出现在60岁左右。比如：临床实验检测显示，血尿素氮随着年龄的增长而显著增加，暗示肾功能的非线性下降；此外，和血清/血浆葡萄糖的动态变化，也预示着2型糖尿病的患病率会随着年龄的增长而增加，这些生化指标和疾病风险的临界点大多出现在60岁。类似的情况也出现在不饱和脂肪酸的生物合成和咖啡因代谢过程中，即心血管健康相关途径同样会出现“断崖式改变”。正如本研究的领衔教授Michael Snyder所述，“众所周知，60多岁会产生一系列的变化，与年龄相关的许多疾病都发生在这个年龄段，免疫系统的效力也会有所降低。”聚类揭示了人类衰老过程中多组学剖析的非线性变化为了能捕捉到特定时间点发生的实质性变化，全面地了解人类衰老期间多组学分析的变化，研究者采用了一种改进的DE-SWAN算法。在衰老过程中，数千种分子表现出不断变化的模式，并形成了不同的波。在整个图形上，两个突出的“山脊”分别出现在40岁和60岁左右。这也与先前对于蛋白质组学数据的研究结果一致。早在2019年，Nature Medicine上曾刊登过一项研究，基于人体内血浆蛋白组的欺负变化，提出三个出现“断崖式衰老”的年龄分别为34岁、60岁和78岁。不过，研究者表示，纳入本研究的对象集中在25-75岁之间，所以无法观察到第三个峰值。当然，这也是本研究的一大局限性——无法检测超过该年龄范围的其他“拐点”。衰老过程中分子和微生物的波综上所述，该研究重申了衰老的非线性性质，而且还通过多层生物数据确认了衰老的具体模式、拐点和潜在波形，识别到40岁和60岁左右这两个“断崖式衰老”的时间点。当然，不同时期会发生不同的分子和功能途径改变。具体来说，免疫调节和碳水化合物代谢在60岁左右的过渡期发生了显著的变化，而在40岁前后，心血管、脂质和酒精代谢明显改变。所以，当你发现某瞬间自己“突然老了”，说不定正是身体给你发出信号，更应该警惕衰老相关疾病的出现风险增加！
