这一期【真知不罕见】，我们来聊一聊肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）。
ALS的另外一个名称是大家所熟知的“渐冻人症”——这个病名的由来，是因为患者在确诊后，身体会逐渐丧失运动功能，彷佛被“冻住”了一样。
目前全球有超过5万5千名ALS病人。虽然ALS的病程发展各异，但多数患者在确诊后生存时间仅为3至5年，最终往往因呼吸肌无力导致的呼吸衰竭而去世。
实际上，早年曾非常火热的“冰桶挑战”公益活动就来源于这一疾病。而不幸罹患ASL的社会名人并不在少数，比如史蒂芬·霍金；蔡磊；张定宇等等……
渐冻人症是一种严重的神经退行性疾病，其主要病理特征是大脑和脊髓中的上、下运动神经元逐渐退化。随着神经元的退化，患者的四肢、躯干和肌肉出现进行性萎缩、无力，并最终完全丧失自主运动功能。
ALS的病理机制非常复杂，其发病涉及多个机制的相互作用。
首先，ALS的病因研究中，遗传因素是关键的一环，多个基因突变直接参与病理进程。这些基因突变可引发一系列细胞损伤反应，包括氧化应激的增加和过量的活性氧自由基在细胞中积累，这不仅会损伤蛋白质、核酸、脂质，还会破坏神经元的线粒体功能，进一步加剧细胞损伤。
同时，突变的基因还可能导致神经元的过度兴奋，使细胞内钙离子水平失衡，引发内质网和线粒体的应激反应。此外，蛋白质稳态失调，即异常蛋白的聚集与降解失调，往往阻碍细胞自噬和蛋白酶体降解系统的正常功能，形成毒性聚集体。
而在这一过程中，神经性炎症通过激活星形胶质细胞和小胶质细胞，释放炎症因子，加剧了神经元的退化和死亡。在没有已知基因突变的患者中，氧化应激、神经元过度兴奋、线粒体损伤、蛋白质稳态紊乱和神经性炎症这些机制依然在发挥作用。
综上所述，ALS的发病机制可以理解为多种病理因素共同参与的复杂网络，遗传因素和非遗传因素相互影响并共同推动疾病发展（图一）。
图一. ALS的病理生理学、遗传因素和风险（来自Pamela J. Shaw等作者的Nature Reviews Drug Discovery文章）
考虑到该疾病的致病因素比较复杂，治疗药物和治疗手段也备受关注，本期以渐冻人症为主题的【真知不罕见】将分为“上、中、下”三篇。
本篇为上，着重讲述遗传因素对渐冻人症的影响。
遗传因素：基因如何影响ALS风险？
自1993年，Robert Brown团队（现位于美国麻省大学陈医学院）发现了首个与ALS相关的致病基因SOD1以来，ALS的遗传学研究取得了飞跃性进展。ALS的遗传背景显示了高度异质性，即便是散发性ALS (sporadic ALS, sALS) 患者也可能携带致病基因突变。ALS可分为家族性ALS（familial ALS，fALS，占5-10%）和散发性ALS (sALS，占90-95%）。虽然散发性ALS患者通常没有家族史，但大基因组相关性分析（genome-wide associatioin studies, GWAS）发现，多数sALS患者也携带与ALS发病相关的罕见基因突变。
在已经被诊断出的30多个致病或高风险基因中（图一），四个最常见的ALS致病基因是C9ORF72、SOD1、TARDBP和FUS，这些基因突变占据了大约70%的欧洲家族性ALS患者病例。
SOD1
SOD1基因是第一个被发现的与ALS相关的致病基因，它编码超氧化物歧化酶1（Superoxide dismutase 1, SOD1），这是一种抗氧化酶，负责清除细胞中的氧自由基。SOD1基因突变是家族性ALS的主要致病原因之一，约占家族性ALS的20%，在散发性ALS中也占1-2%。迄今为止，已发现超过18种SOD1基因突变。这些突变大多是点突变，导致SOD1蛋白的结构和功能发生异常，例如G93A突变是SOD1的第93个氨基酸甘氨酸（Gly, G）替换为丙氨酸（Ala, A)，破坏了SOD1蛋白的正常折叠和稳定性。当SOD1基因发生突变时，产生的异常蛋白会形成不溶性聚集体，聚积在神经元中，导致细胞应激反应和神经元死亡。SOD1突变导致的ALS通常在成年期发病，值得一提的是，患者通常不伴随认知功能障碍。不同SOD1突变的临床表现也存在一定的异质性，某些突变可能导致较为缓慢的病程，而一些突变如A4V（SOD1的第四个氨基酸丙氨酸替换为缬氨酸）则表现出极为迅速的进展，患者生存期可能仅为1-2年。
C9ORF72
C9ORF72突变是目前已知最常见的ALS致病基因，尤其在家族性ALS患者中，约40%的患者携带这一突变。C9ORF72基因的异常表现为重复序列GGGGCC的扩增，正常人群C9ORF72基因的一号内含子中GGGGCC重复序列通常少于30个，而ALS患者的重复序列可多达数百至数千次。这一异常扩增会导致多方面的分子紊乱，显著影响神经元功能。
首先，这些异常的重复序列产生的正义链（GGGGCC）和反义链（GGCCCC）RNA会影响C9ORF72蛋白质的表达。重复的RNA结构降低了RNA的稳定性，并可能减少蛋白质的翻译效率，从而导致C9ORF72蛋白的表达水平下降，破坏其在细胞内的正常功能。其次，这些扩增的重复RNA序列会募集关键的RNA结合蛋白，导致这些蛋白的正常浓度下降，进而干扰细胞内的RNA代谢和其他相关过程。这些蛋白功能的丧失可能破坏神经元的正常活动，进一步加剧疾病发展。此外，正义和反义RNA通过一种称为重复序列相关的非ATG起始翻译（RAN）机制生成有毒的双肽重复蛋白（dipeptide repeat protein, DPR），包括正义链生成的GR，GA和GP多肽以及反义链生成的GP，PR和PA多肽。这些双肽重复蛋白在C9ORF72-ALS患者的病变组织中被广泛发现，并并证明具有神经毒性，直接损害神经元的健康和存活。
C9ORF72基因位于9号染色体的72号开放阅读框，突变通常表现为显性遗传，多数患者在成年期发病。C9ORF72蛋白质在RNA处理和代谢中发挥重要作用，而重复序列扩增所引起的蛋白质表达和功能紊乱，对ALS患者的神经系统具有深远的影响。C9ORF72基因突变的患者还可能伴随额颞叶失智症（frontotemporal dementia, FTD)，进一步加重神经系统的损伤。
TARDBP
TARDBP基因编码的TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) 蛋白在正常情况下主要位于细胞核中，负责调控RNA代谢过程，包括转录，剪切，mRNA运输和稳定性。然而，在ALS患者中，TDP-43蛋白出现异常，发生核-质易位并在细胞质中形成不溶性聚集体。这种聚积和易位被认为是ALS病理学的核心特征之一。虽然TARDBP基因突变仅在少数ALS患者中存在，但97%以上的ALS患者表现出TDP-43的异常积累，因此TDP-43异常在ALS中具有广泛的影响力。
TDP-43的异常易位和聚积对神经元造成多方面的损伤。首先，TDP-43离开细胞核后，其在RNA代谢中的关键功能受损，导致特定基因（如UNC13A）的异常剪接和表达，破坏神经元的转录组平衡。此外，细胞质中聚积的TDP-43形成毒性蛋白包涵体，干扰细胞自噬和蛋白质降解，甚至影响线粒体功能并加剧氧化应激，损害神经元的生存。
FUS
FUS基因编码的一种RNA结合蛋白（Fused in sarcoma RNA binding protein）在RNA代谢中发挥关键作用，包括RNA的剪接、运输和转录调控。该蛋白的突变在ALS病理中起着重要作用，与TDP-43类似，正常生理状态下，FUS蛋白位于细胞核内，但由于FUS基因突变，FUS蛋白从核易位到质，并在细胞质中形成不溶性聚集体。这种聚积体不仅破坏了FUS蛋白的正常功能，还会干扰神经元的其他细胞过程，导致神经元的损伤和退化。
虽然FUS基因突变较为罕见，但其导致的ALS病情通常较为严重，尤其是早发型的病例。患者往往病程短，病情进展速度快，生存期较其他ALS类型更短。但与其他ALS类型不同的是，这类患者的认知功能一般不受影响。
ALS的遗传因素研究揭示了多种致病基因，这些基因突变涉及RNA代谢、蛋白质聚集和神经元健康等多个方面，导致神经元功能异常和退化。此外，部分ALS基因还与其他神经退行性疾病（如额颞叶失智症）存在重叠，表明它们可能共享病理机制。在下期内容中，我们将详细介绍除了基因突变带来的影响
